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【ADA2016】Michael A. Nauck vs.纪立农:LEADER®解读正当时
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作者:国际糖尿病网 2016/6/28 18:24:00    加入收藏
内容概要:编者按:LEADER?研究是本届美国糖尿病协会(ADA)科学年会的重头戏,其爆炸性结果于美国当地时间2016年6月13日公布。《国际糖尿病》第一时间在现场采访了LEADER 研究的两位中外主要研究者——德国圣·约瑟夫·鲁尔大学医院Michael A. Nauck教授和北京大学人民医院纪立农教授,请其对LEADER 研究主要结果及其临床意义进行解读。现将精华内容摘编如下,以馈读者。
 
 
  《国际糖尿病》:您如何评价LEADER 研究主要终点的结果?
 
  Michael A. Nauck教授:LEADER 研究主要终点为从随机分组到首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中任一复合终点事件的时间。结果表明,利拉鲁肽不仅可显著降低2型糖尿病(T2DM)患者主要心血管复合终点事件风险,而且可分别降低其3个单独成分事件的风险,其中降低心血管死亡风险和安慰剂相比达到显著的统计学差异,非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险也有一定下降,但和安慰剂相比没有达到统计学差异。
 
  与此相比,在另一项心血管结局研究(EMPA-REG OUTCOME)中,SGLT-2抑制剂恩格列净虽也可降低主要复合终点事件风险,但就其3个单独事件来看,恩格列净治疗获益主要源自其可显著降低心血管死亡风险,非致死性心肌梗死风险有一定程度下降但未达统计学差异,非致死性卒中风险非但不下降反而有升高趋势,但与安慰剂相比也没有达到统计学差异。这提示,恩格列净对心血管和脑血管的影响表现不一致。
 
  LEADER 研究中,利拉鲁肽治疗可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险,虽然程度不一,但至少降低趋势是一致的。这提示,利拉鲁肽对整个心血管系统的作用方式是一样的,例如通过稳定动脉粥样硬化斑块以及延缓新斑块的生成等。当然,关于利拉鲁肽的具体作用机制尚需进一步研究,LEADER?研究得出如此激动人心的结果,也值得对其深入研究。
 
  《国际糖尿病》:LEADER 研究人群均为心血管疾病高危人群,其结果是否也仅局限于该人群?
 
  Michael A. Nauck教授:严谨地说,因LEADER 研究入选的T2DM患者均为心血管疾病高危人群,目前我们能肯定的是利拉鲁肽在这类人群中具有明确的心血管获益。LEADER 研究人群按基线心血管风险程度可分为两大类:大多数(约80%)患者年龄≥50岁且有明确心血管疾病史,少数患者年龄≥60岁、无心血管病史但有高心血管患病风险。亚组分析显示,第一类患者应用利拉鲁肽治疗获益更佳。当然,如果患者自身心血管风险相对较低,同样的治疗药物能取得的风险降低绝对值就相对较低,那么在较低心血管风险患者中应用利拉鲁肽是否符合成本效益就是个值得考虑的问题。作为研究者,我们基本也不会以这类患者为主体来开展试验。实际上,T2DM患者中有约15%~20%属于心血管疾病高危人群,而GLP-1受体激动剂在德国T2DM患者中的使用比例仅为1.5%。因此,LEADER?研究结果必将促使利拉鲁肽的更广泛应用。
 
  纪立农教授: 从LEADER?研究人群特点及亚组分析结果来看,高心血管疾病风险的T2DM患者从利拉鲁肽治疗中获得额外心血管益处是肯定的。将研究结果推广到临床实际应用时,应优选那些符合高心血管疾病风险的人群。当然,由于LEADER?研究本意为证实利拉鲁肽长期治疗T2DM患者的心血管安全性,现在这一点已毫无疑问,因此,我认为利拉鲁肽在更广泛T2DM人群中的应用前景是广阔的。
 
  《国际糖尿病》:利拉鲁肽是首个也是目前唯一一个被CVOT研究证实具有心血管获益的GLP-1受体激动剂,请问利拉鲁肽的心血管获益是类效应还是独有的?
 
  Michael A. Nauck教授:迄今已完成的GLP-1受体激动剂CVOT研究仅有两项。之前公布的ELIXA研究结果显示,与安慰剂相比,利司那肽既不增加、也不减少T2DM患者的主要心血管不良事件(MACE)风险。这样的中性结果可谓无损无益。现在,LEADER?研究证实利拉鲁肽可为T2DM患者带来明确的心血管获益。 这两项CVOT研究的结果之所以不同,原因是多方面的。首先,我认为这两种GLP-1受体激动剂本身就存在很大差异。利司那肽虽然也是一天一次给药,但有效血药浓度仅能维持6~8小时,这可能是个重要差异。其次,两项研究的人群不同。ELIXA研究人群为近期发生过急性冠状动脉综合征的T2DM患者,大多数患者接受了冠状动脉支架及相关治疗,因而其术后出现支架血栓或狭窄的风险较高。LEADER?研究人群中大多数则是有明确心血管病史但处在相对稳定期的T2DM患者。
 
  纪立农教授:在研究设计上,虽然LEADER?研究中的利拉鲁肽和ELIXA研究中的利司那肽都是与安慰剂相比较,但并不是以比较降糖疗效为目的安慰剂对照研究,两组患者均在接受标准治疗的基础上再分别接受GLP-1受体激动剂或安慰剂治疗,并且按照方案要求两组的降糖目标是相同的。实际上,LEADER?研究结果证实的是利拉鲁肽与现有标准治疗相比能提供额外心血管获益。LEADER?研究和ELIXA研究是两项不同的研究,难以将利拉鲁肽与利司那肽进行直接对比。但就各自的结果来看,目前能证实有明确心血管获益的药物是利拉鲁肽。
 
  《国际糖尿病》:请您谈谈LEADER 研究结果对糖尿病治疗的临床意义是什么?
 
  Michael A. Nauck教授:在糖尿病的治疗中,所有的降糖药物都可以降低血糖,但如何将其转化为给糖尿病患者带来真正的益处,一直是个问题。之前完成的CVOT研究结果大多数为中性的,这不仅让糖尿病学家们有些沮丧,也不免会使大家质疑现有降糖药物是否真的能给患者带来心血管获益。
 
  LEADER?研究结果显然鼓舞了大家的士气,其结果表明利拉鲁肽降糖、减重、降低收缩压以及调脂的作用及其他作用机制可转化为明确的益处:不仅降低MACE风险,而且可显著降低全因死亡率。一种降糖药物能够带来如此多的获益,而且是在高心血管疾病风险的T2DM患者中,我认为其意义非常重大。这样的结果令我们重拾信心,对降糖药物可预防糖尿病并发症充满希望;而且,糖尿病治疗药物的标准也可能从此改写,一种好的糖尿病治疗药物仅能降糖是不够的,还应能明确降低糖尿病并发症风险。LEADER?研究的特别之处就在于其证实了利拉鲁肽可同时为T2DM患者带来大血管(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)和微血管(主要是肾病)的全面获益。
 
  纪立农教授:作为该试验的研究者,我对LEADER 研究能取得这样好的结果感到非常激动,也非常欣慰。我认为LEADER 研究结果必然会对临床糖尿病治疗产生巨大影响。目前,T2DM的一线标准治疗药物是二甲双胍,因其兼具强效降糖和良好的心血管安全性/获益。我相信将来新的糖尿病指南将会纳入这些已被证实有明确心血管获益的降糖新药,包括SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂。这些药物也将更为广泛地在临床中应用,可能作为二甲双胍之后的二线用药,也可能与二甲双胍联用,这种新的治疗策略不仅仅是为了获得更好的血糖控制,更重要的是可以同时降低大血管和微血管并发症的风险。
 
  《国际糖尿病》:LEADER研究中利拉鲁肽可为T2DM患者带来额外心血管获益的可能机制是什么?
 
  Michael A. Nauck教授:目前我们还不能断定利拉鲁肽心血管获益的确切机制,需要对LEADER 研究数据进行进一步分析以及开展更多其他研究。LEADER 研究中利拉鲁肽组相比于安慰剂组在降低HbA1c(0.4%)、减重(2.3 kg)以及降低收缩压(1 mm Hg)方面有显著优势,但差异幅度都不是很大,这不足以解释其心血管获益。我们知道心血管系统中存在GLP-1受体,动物研究已经证实利拉鲁肽可能通过直接作用于心血管系统GLP-1受体而产生有益作用,我个人更倾向于这种解释。
 
  《国际糖尿病》:您如何评价LEADER 研究中关于利拉鲁肽长期治疗总体安全性的数据?
 
  纪立农教授:之前有个别报道提示利拉鲁肽可能会增加T2DM患者胰腺炎风险。在这项大规模、长期随访的LEADER 研究中,并未发现利拉鲁肽组患者胰腺炎风险比安慰剂组升高,从而确定了利拉鲁肽治疗与胰腺炎之间并无相关性。另外,利拉鲁肽治疗也不增加胰腺癌风险。这些安全性结果解除了之前的疑虑,对临床医生和患者而言是非常有用的信息。
 
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