导语

从单靶点到双靶点：减重药物仍在寻找更优解

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是当前减重治疗的重要药物。从日制剂到周制剂，从注射到口服，从糖尿病治疗到减重适应症，单靶点GLP-1RA不断迭代升级。然而，单靶点减重效果有限，多靶点协同成为增强减重作用的重要方向。

GLP-1与GIP在中枢食欲调控、胰岛功能、胃排空和脂肪组织代谢等方面可发挥协同与互补作用[1]。已有研究提示，双靶点GLP-1/GIP RA较单靶点GLP-1RA具有更强的减重疗效[2]。但疗效增强的同时，胃肠道耐受性问题仍受到关注。恶心、呕吐、腹泻等不良反应可能影响患者依从性，进而影响长期体重管理。一项纳入6万多例2型糖尿病（T2DM）合并超重/肥胖[体重指数（BMI）≥25 kg/m2]成年人的美国大型回顾性队列研究显示，41.5%的患者在1年内停用GLP-1RA，2年停药率升至58.0%，而胃肠道不良反应是最强的停药预测因素[3]。因此，如何在增强减重疗效的同时兼顾胃肠道耐受性，成为下一代减重药物值得探索的重要方向。那么，在GLP-1/GIP双靶点之外，“双偏向性”又能带来什么不同？

双偏向性：从信号通路源头破解“疗效-耐受”困局

GLP-1受体和GIP受体均属于G蛋白偶联受体（GPCR）。传统非偏向性激动剂在激活G蛋白/cAMP通路的同时，也会募集β-arrestin。β-arrestin可阻断G蛋白结合，导致受体脱敏和内吞，从而削弱或终止信号转导[4]。可以理解为，β-arrestin像“刹车”，在受体激活后限制其持续作用。

偏向性激动剂的设计思路，是优先激活cAMP通路，同时减少β-arrestin募集和受体内化，从而延长受体活性持续时间，增强cAMP效应（图1）[5,6]。目前已有多个GPCR偏向性激动剂获批或进入临床开发阶段[7]，提示这一策略具有可行性。

图1. 偏向性GLP-1/GIP RA通过减少受体内吞和脱敏，延长受体活性持续时间，增强cAMP效应，协同增强减重疗效

奥莱泊肽是一种脂肪酸修饰的40氨基酸GLP-1/GIP受体激动剂。其设计特征包括：具有有利的GLP-1/GIP受体效价强度比，并在GLP-1受体和GIP受体两个靶点上均减弱β-arrestin募集和受体内化[8]。从机制上看，GLP-1受体偏向性有助于增强减重疗效；GIP受体偏向性则在增强减重疗效的同时，通过延长GIP受体活性，抑制与GLP-1受体激动相关的恶心/呕吐，从而改善耐受性[8,9]。双靶点协同叠加双偏向性设计，能否带来更多临床获益，是奥莱泊肽Ⅲ期临床研究要回答的问题。

奥莱泊肽中国Ⅲ期减重数据即将在EASD2026公布

HS-20094-301研究（亦称LIGHTEN研究）是一项为期48周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入604例成年受试者，按1:1:1:1随机分配接受奥莱泊肽5 mg、10 mg、15 mg或安慰剂每周一次给药，旨在评估奥莱泊肽用于超重或肥胖受试者的有效性与安全性（图2）。

图2. 研究设计

入组标准包括：年龄18~65周岁；BMI≥28.0 kg/m2，或24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2且伴有至少1种体重相关合并症；自述筛选前单纯饮食运动控制至少12周，且近12周体重变化≤5%。研究排除糖尿病、胰腺炎病史、甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤综合征病史、严重精神疾病史等。

研究主要终点为第48周体重较基线的变化，以及第48周体重降幅≥5%的受试者比例。次要终点包括第48周体重降幅≥10%和≥15%的受试者比例、腰围变化，以及第24周体重变化等，同时评估安全性和耐受性。

该研究由国内33家中心联合开展，采用统一试验方案、标准化操作规范与常态化质控监管，尽量减小中心间执行差异，保障数据真实可信，旨在为中国超重/肥胖人群提供更具代表性的循证依据。

2026年3月，该研究顶线数据发布：第48周体重较基线降幅最高达19.3%，减重≥5%的受试者比例最高达97.2%；恶心发生率平均<10%，呕吐发生率平均<5%[10]。

奥莱泊肽Ⅲ期减重研究已入选EASD2026最新突破性（Late-Breaking）研究，完整结果将在意大利米兰当地时间2026年10月1日16:00~16:15，由该研究的leading PI、来自北京大学人民医院的纪立农教授以口头报告形式公布（图3）[11]。

图3. 研究公布日程（源自EASD2026官网）

对于肥胖这一需要长期管理的慢性疾病而言，治疗价值不仅在于“减得多”，也在于“能坚持”。更好的耐受性和治疗体验，有助于患者持续接受治疗，而长期、持续的体重管理，才是实现长期健康获益的重要基础。奥莱泊肽能否凭借“GLP-1/GIP双靶点+双偏向性”机制，在有效减重的同时带来更舒适的胃肠道耐受性？能否为中国超重/肥胖患者提供新的治疗选择？让我们共同期待EASD2026奥莱泊肽Ⅲ期减重研究数据的正式发布！

参考文献

1. Son JW, et al. Endocr Rev. 2026; 47(2): 159-177.

2. Aronne LJ, et al. N Engl J Med. 2025; 393(1): 26-36.

3. Sainikhil Sontha. ENDO 2026: The Endocrine Society Annual Meeting. Chicago, 2026. SUN-639. https://endo2026.endocrine.org/fsPopup.asp?PresentationID=1845286&mode=presInfo

4. Kim K, et al. Int J Mol Sci. 2022; 23(2): 1000.

5. Hinds CE, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(1): 65-77.

6. Rodriguez R, et al. Cell Rep Med. 2025; 6(6): 102156.

7. Azzam AAH, et al. Expert Opin Drug Discov. 2022; 17(3): 215-223.

8. Wang T, et al. ENDO 2026: The Endocrine Society Annual Meeting. Chicago, 2026. SAT-684.

9. Douros JD, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2025; 16: 1530985.

10.https://cn.hspharm.com/news/news-detail-513423.htm

11. Linong Ji. LBA 27 - Efficacy and safety of olatorepatide, a novel dual-biased GLP-1/GIP receptor agonist in Chinese adults with overweight or obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Presented at Session LBA OP 05, EASD 2026. October 1, 2026.

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